撰文丨王聪上上通
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
近来，在人类样本中发现，微生物来源的氨基酸结合型胆汁酸（amino-acid-conjugated bile acid，MABA）普遍存在。这是一类由肠道微生物利用多种氨基酸对胆汁酸进行共价修饰所形成的新型胆汁酸。然而，它们的生理意义尚不清楚，是否存在新受体也有待探索。
2025 年 5 月 29 日，北京大学姜长涛团队等在国际顶尖学术期刊Cell上发表了题为：A microbial amino-acid-conjugated bile acid, tryptophan-cholic acid, improves glucose homeostasis via the orphan receptor MRGPRE 的研究论文【1】，这是 2025 年姜长涛作为通讯作者发表的第四篇Cell、Nature、Science正刊论文。
该研究发现了一种新型胆汁酸受体——MRGPRE，能够被肠道细菌来源的氨基酸结合型胆汁酸——色氨酸胆酸（Trp-CA）特异性激活，揭示了 Trp-CA 发挥调控的作用和机制，深入解析了 Trp-CA 激活 MRGPRE 通过 β-arrestin-1-ALDOA 磷酸化促进 GLP-1 分泌的新机制。
这项研究为新型菌源胆汁酸功能以及作用机制的解析提供了新范式，也为2 型糖尿病等代谢疾病的药物开发提供了新靶点和新策略。
在这项最新研究中上上通，研究团队确定了色氨酸胆酸（Trp-CA）是2 型糖尿病（T2D）患者中最显著减少的氨基酸结合型胆汁酸（MABA），而且其丰度与临床血糖指标呈负相关。研究团队进一步证明，色氨酸胆酸（Trp-CA）可改善糖尿病小鼠的葡萄糖耐量。
传统胆汁酸通过胆汁酸受体 FXR、TGR5 来发挥作用，而该研究显示，色氨酸胆酸（Trp-CA）并不激活这些传统的胆汁酸受体，而是特异性激活一种孤儿 G 蛋白偶联受体（GPCR）——MRGPRE，并通过冷冻电镜确定了二者之间的结合模式——色氨酸基团嵌入受体蛋白口袋形成 π-π 堆叠，胆酸羟基与受体蛋白关键氨基酸建立氢键网络。值得一提的是，MRGPRE 属于痒觉受体家族，而该研究显示，其并不激活瘙痒。
研究团队进一步揭示了色氨酸胆酸（Trp-CA）发挥血糖调控作用的机制——Trp-CA 通过 MRGPRE-Gs-cAMP 信号通路和 MRGPRE-β-arrestin-1-ALDOA 通路共同促进了GLP-1的分泌。而众所周知，GLP-1 能够促进胰岛素分泌，发挥降血糖作用。
在上述发现的基础上，研究团队从肠道共生菌中筛选到了一个动物双歧乳杆菌亚种（
B. animalis subsp. lactis） ，具有最高的 Tr p-CA 产量，其特有的 BSH/T 酶可催化生成 Trp-CA，定殖该细菌或表达 BSH/T 基因的大肠杆菌，都能够显著改善小鼠的葡萄糖耐量异常。
总的来说，该研究发现并证实了 Trp-CA 是孤儿受体 MRGPRE 的内源性配体，并解析了其通过两种机制调控 GLP-1 分泌，其中，MRGPRE-β-arrestin-1-ALDOA 是此前未知的调控 GLP-1 分泌的新机制。此外，Trp-CA 不会引起传统胆汁酸的副作用——瘙痒。
这些发现不仅揭示了肠道菌群合成氨基酸结合型胆汁酸（MABA）的生理意义，为进一步研究 MABA 铺平了道路，还为开发无瘙痒副作用的新型降糖药物提供了新靶点和新策略。
北京大学姜长涛教授、山东大学孙金鹏教授、北京大学庞艳莉研究员、纪立农教授以及山东大学于晓教授为该论文共同通讯作者。北京大学博士后林骏、聂启兴上上通，山东大学程杰研究员，博士研究生钟亚妮、张天瑶，北京大学副主任医师张秀英，山东大学博士后葛晓燕，及北京大学博士后丁勇为共同第一作者。
2025 年 5 月 2 日，北京大学基础医学院姜长涛教授、北京大学第三医院乔杰院士、庞艳莉研究员、温州医科大学附属第一医院郑明华教授及北京大学基础医学院汪锴研究员团队合作，在国际顶尖学术期刊Science上发表了题为：A symbiotic filamentous gut fungus ameliorates MASH via a secondary metabolite—CerS6—ceramide axis的研究论文【2】。
该研究构建了基于真菌分离芯片（FiChip）的肠道真菌原位培养及共生性评价系统——FOCUS-G，发现了适应宿主结肠中厌氧环境的肠道共生丝状真菌——嗅镰刀菌（Fusarium foetens）。
基于团队前期建立的与宿主代谢相关的酶活筛选系统，研究团队发现嗅镰刀菌显著抑制肠源神经酰胺合成的关键酶——神经酰胺合成酶 CerS6的活性，降低肠和循环神经酰胺含量，显著改善小鼠的MASH表型。进一步，研究团队利用多种色谱及光谱技术对嗅镰刀菌进行了基于活性筛选的代谢产物分离及结构鉴定，最终确定聚酮类化合物 FF-C1 是抑制肠 CerS6 活性的关键菌源成分，并解析了 FF-C1 对 CerS6 的抑制机制。
2025 年 3 月 13 日，山东大学基础医学院孙金鹏教授团队、北京大学基础医学院姜长涛教授和孔炜教授团队、山东大学于晓教授团队合作，在国际顶尖学术期刊Science上发表了题为：Metabolic signaling of ceramides through the FPR2 receptor inhibits adipocyte thermogenesis 的研究论文【3】。
该研究鉴定出脂肪细胞中的神经酰胺膜受体——FPR2，系统阐明了神经酰胺-FPR2信号轴调控脂肪产热的作用机制，揭示了 FPR2 特异性识别神经酰胺的分子机制。这项工作不仅为深入理解神经酰胺的生物学功能提供了全新视角，更为代谢性疾病的靶向治疗开辟了新的研究方向。
2025 年 3 月 6 日，北京大学基础医学院孔炜教授团队、北京大学医学部基础医学院/山东大学孙金鹏教授团队、北京大学医学部基础医学院姜长涛教授团队、中日友好医院心脏科郑金刚教授团队合作，在国际顶尖学术期刊Nature上发表了题为：Sensing ceramides by CYSLTR2 and P2RY6 to aggravate atherosclerosis 的研究论文【4】。
该研究首次鉴定了神经酰胺的内源性受体CYSLTR2和P2RY6，阐明了神经酰胺加重动脉粥样硬化的作用及分子机制，解析了神经酰胺-CYSLTR2 复合物结构。结合临床队列，发现慢性肾病（CKD）患者血中神经酰胺水平升高，其水平与冠心病严重程度正相关。这一发现为破解脂质残余风险提供了新的路径，靶向神经酰胺受体或将成为破局关键。
论文链接：
1. https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)00560-4
2. https://www.science.org/doi/10.1126/science.adp5540
3. https://www.science.org/doi/10.1126/science.ado4188
4. https://www.nature.com/articles/s41586-025-08792-8
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